疫苗

狂犬疫苗目前有三种类型：过时的神经组织疫苗、细胞培养疫苗和禽胚疫苗。

在工业化国家，细胞培养疫苗及禽胚疫苗早已取代神经组织疫苗，被世卫组织推荐使用。它们通常被认为具有良好的安全性和耐受性（(Briggs et al., 2000, WHO, 2010 B）。相比之下，神经组织疫苗会引发严重不良反应（例如由于病毒灭活不彻底所导致的罹患狂犬病的潜在风险），而且免疫原性也较差。目前，神经组织疫苗仍在一些发展中国家被有限使用，但使用频率逐年降低。

 

神经组织疫苗

l  山氏灭活狂犬疫苗（Semple rabies vaccine）包含被狂犬病毒感染的山羊或绵阳的脑组织混匀物，该混匀物由酚或β-丙内酯所灭活。该疫苗包含髓磷脂碱性蛋白，在亚洲和非洲国家的使用次数日益减少。

l  弗氏灭活狂犬疫苗（Fuenzalida rabies vaccine）由乳鼠脑组织所制备，髓磷脂含量较低(Nogueira, 1988)。该疫苗在少数拉丁美洲国家被使用。

 

细胞培养疫苗和禽胚疫苗（CCEEV）

细胞培养疫苗（CCV）

l  人二倍体细胞疫苗（HDCV）含有从MRC-5人二倍体细胞繁殖而来的狂犬病毒Flury株和Pitman-Moore L503株，经超滤浓缩和β-丙内酯灭活(Wiktor et al., 1980)制得。该疫苗经肌肉途径注射，不含防腐剂和稳定剂。

l  纯化鸡胚细胞疫苗（PCECV）是一种无菌冻干剂型，疫苗病毒株为狂犬病毒固定毒Flury LEP-25株经原代鸡成纤维细胞繁殖扩增后由β-丙内酯灭活、区带离心法纯化、浓缩所制成。

l  纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）含有经灭活、冻干处理的狂犬病毒Wistar株。该毒株经大规模生物反应器培养的Vero细胞繁殖扩增后由β-丙内酯灭活，并被超离心纯化。

l  原代仓鼠肾细胞疫苗（PHKCV）使用狂犬病毒北京株，通过福尔马林灭活后经吸附氢氧化铝所制得。该疫苗含0.01%硫柳汞和10毫克的人血白蛋白。

禽胚疫苗（EEV）

l  纯化鸭胚疫苗（PDEV）使用鸭胚细胞作为疫苗生产基质。该疫苗经β-丙内酯灭活、超离心纯化工艺制成，含有硫柳汞。

 

不良事件

轻微不良事件

局部不良事件

神经组织疫苗

狂犬病免疫治疗刚开始会出现疼痛、肿胀、触痛、瘙痒、红斑，6-8小时消退，下一剂次接种后再次出现。

细胞培养疫苗和禽胚疫苗

l  人二倍体细胞疫苗- 60%～89.5%接种者出现轻微一过性的局部反应（如注射部位红、肿、痛和硬结）。发生频率最高的是注射部位疼痛，发生率约为21%～77%。（CDC 2008）

l  纯化鸡胚细胞疫苗- 局部不良反应与人二倍体细胞疫苗相似，但发生频率较低，发生率为4%。

l  纯化Vero细胞狂犬病疫苗-局部不良反应与人二倍体细胞疫苗相似，但发生频率较低；在暴露后免疫安全性评价中，发生率为7% (Wang, 2000; WHO, 2010 B)。

严重不良事件

严重不良事件很少发生。相比于细胞培养疫苗和禽胚疫苗，神经组织疫苗不良事件相对常见。

神经组织疫苗

神经相关-严重不良事件主要涉及神经组织，是由于机体针对疫苗内的髓磷脂蛋白产生免疫应答所引起(Piyasirisilp et al., 1999)。这些反应的发生率从0.0017%至0.44%不等。可以肯定的是，它们的发生率在使用细胞培养疫苗和禽胚疫苗以及合格生产的乳鼠脑组织疫苗的人群中更低(Plotkin S et al., 2008)。反应为神经麻痹性，发生于接种后约2周，包括：

l  脑膜脑脊髓炎

l  多发性神经炎—影响面部、眼球运动、舌咽肌、迷走神经或视神经

l  背腰横贯性脊髓炎—导致下身麻痹、感应度减低、括约肌障碍

l  兰德里型上行性麻痹—如腿部突发松弛型麻痹，之后为臂部麻痹；该反应常发生于首剂疫苗接种后的1至2周。

在文献报道中，接种山氏灭活疫苗后的神经系统并发症发生率差异较大，从0.14‰至7‰不等。在负责狂犬病暴露后处置的机构所做的大样本量调查表明，神经系统并发症的发生率从0.1‰至7‰不等，病死率高达10%。兰德里型上行性麻痹的病死率会达到30% (Bahri et al., 1996)。使用弗氏灭活狂苗的神经系统并发症发生率约为0.12‰至0.037‰，包括类似格林巴利综合症的注射后神经麻痹症状(Noguiera, 1998, Meslin et al., 1996) ，病死率为2% (Meslin et al., quoting Held et al., 1971).。

细胞培养疫苗和禽胚疫苗

神经相关—在数百万人二倍体细胞狂犬病疫苗接种者中，目前已报道至少5例中枢神经系统病例，包括格林巴利型一过性神经系统麻痹症(Bernard et al., 1982; Boe & Nyland, 1980; Knittel et al., 1989; Tornatore & Richert, 1990; Moulignier et al., 1991)；其发生率不高于背景发生率每年十万分之一(Plotkin et al., 2008)。相对于人二倍体细胞疫苗，神经组织疫苗神经系统并发症的发生率为0.625‰，乳鼠脑组织疫苗为0.125‰，纯化鸭胚疫苗为0.031‰(Plotkin et al.,2008)。

其他不良事件—为证实细胞培养疫苗的安全性，FDA和CDC通过使用疫苗不良事件报告系统（VAERS）回顾美国336例纯化鸡胚细胞疫苗免疫后不良事件报告病例，对该类型的狂犬病疫苗安全性进行了评价(Dobardzic et al., 2007)。在报告的不良事件中，93%为非严重事件，与上市前安全性数据相一致；在7%的严重事件报告中，有20例住院，13例神经反应事件；在13例神经反应事件中，仅有接种时序可作为鉴定参考；共有20例事件被认为可能与过敏反应有关。

免疫原性— 免疫复合反应（如荨麻疹、关节痛、血管神经性水肿、恶心、呕吐、发热和萎靡不振）较为少见，其在人二倍体细胞疫苗加强剂次免疫接种者中的发生率约为6%，首剂次免后发生率较低(WHO 2002; Dreesen, 1986)且没有生命威胁。该反应是由病毒灭活剂β丙内酯对稳定剂人血白蛋白作用后，人血白蛋白产生抗原性造成的。Β-丙内酯提高了白蛋白形成免疫复合物的能力(CDC, 1984; Anderson et al., 1987; Swanson et al., 1987)。

呼吸系统症状轻微。肾上腺素、抗组胺剂以及偶尔使用的类固醇可成功治疗相关反应，用药后2-3天缓解(Plotkin et al., 2008)。

纯化鸭胚疫苗使用后也出现过敏反应(Dreesen, 1997)。

 

轻微及严重不良事件总结

不良事件性质	描述	发生率/剂量
轻微 神经组织疫苗           细胞培养疫苗和禽胚疫苗	局部反应 疼痛、肿胀、触痛、瘙痒和红斑 全身反应 发热、头痛、失眠、心悸和腹泻       局部反应 人二倍体细胞疫苗：发热、头痛、嗜睡以及胃肠道症状 纯化鸡胚细胞疫苗 纯化Vero细胞疫苗：皮肤瘙痒、红斑疹、疼痛 全身反应 人二倍体细胞疫苗 -         一过性发热、头痛、嗜睡、胃肠道症状 -         免疫复合反应 第1剂 -         免疫复合反应 加强剂次	21%-74%   4% 7%       7%-55.6%   1.1‰ 6%
严重 神经组织疫苗       细胞培养疫苗和禽胚疫苗	脑膜脑脊髓炎、多发神经炎、背腰横贯性脊髓炎和兰德里型上行性麻痹   神经系统疾病	虽有报道，但没有证据显示这些不良事件与疫苗接种有合理关联